Η Νίσυρος, Νίσουρο και Νίσαρι κατά τον Μελέτιο, δεν ήταν παρά κομμάτι της Κω που απέσπασε με την τρίαινά του ο Ποσειδώνας καταδιώκοντας κατ’ εντολήν του Δία τον γίγαντα Πολυβώτη. Όταν ο Ποσειδώνας έριξε αυτό το κομμάτι της Κω πάνω στον γίγαντα, τον καταπλάκωσε και έτσι σχηματίστηκε το νησί Νίσυρος, όπως αφηγούνται ο Στράβων, ο Απολλόδωρος, ο Στέφανος και ο Μελέτιος, ενώ και ο Παυσανίας περιγράφει ένα άγαλμα του Ποσειδώνα εφίππου, να ρίχνει δόρυ κατά του Πολυβώτη. Σήμερα δύο από τους ηφαιστειακούς κρατήρες του νησιού έχουν το όνομα του γίγαντα (Μεγάλος και Μικρός Πολυβώτης). Και ο μύθος, φυσικά, δεν είναι τίποτα άλλο παρά η ποιητική αποτύπωση και εξήγηση των πρώτων υποθαλασσίων εκρήξεων πριν από 150.000 χρόνια, με την κύρια δραστηριότητα να τελείται 40 με 10 χιλιάδες χρόνια πριν. Πολύ διασκεδαστική είναι η ετυμολογία του ονόματος του νησιού που παραδίδεται στο Λεξικό του Σούδα, κατά την οποία το όνομα προέρχεται από το σύρω και το νέω-νῶ (κολυμπώ), εφόσον όταν το απόθραυσμα της Κω επισύρθηκε πάνω στον Πολυβώτη, εκείνος κολυμπούσε.

Το ίδιο καταθέτει και ο Ευστάθιος στα σχόλιά του στον Διονύσιο τον Περιηγητή, αναφερόμενος παράλληλα στη μνεία του νησιού από τον Όμηρο. Ο Ευστάθιος, όμως, και όχι μόνο, στα σχόλιά του στην Ιλιάδα και παραπέμποντας σε στίχους της, κάνει λόγο για τη Νίσυρο, των δυνάμεων της οποίας, μαζί μ’ εκείνες της Καρπάθου, της Κάσου, της Καλύμνου και της Κω ηγήθηκαν στον Τρωικό πόλεμο οι γιοι του Ηρακλείδη Θεσσαλού Φείδιππος και Άντιφος, όπως γράφει ο Όμηρος. Ότι ο Θεσσαλός κατέκτησε την Κάλυμνο και τη Νίσυρο, νησιά που πρωτύτερα κατοικούσαν Κάρες, το μαθαίνουμε από τον Διόδωρο. Πριν όμως από τους Θεσσαλούς και τους Κάρες είχαν προηγηθεί και οι Πελασγοί.

Μ’ όλα ταύτα, στα κείμενα των Χετταίων, αρχαίου λαού που διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο στην Ανατολία και την υπόλοιπη Εγγύς Ανατολή με ακμή κατά τη 2η χιλιετία π.Χ., η χώρα των Ασσυρίων καταγράφεται ως Νισσυρίγια, οι κάτοικοι της οποίας μάλλον εποίκησαν τη Νίσυρο. Ωστόσο, η Νίσυρος αποικίστηκε και από Φοίνικες, οι οποίοι πρωτοστάτησαν στην παραγωγή και διακίνηση της πορφύρας, μιας πανάκριβης βαφικής ουσίας για ενδύματα από κοχύλια. Γι’ αυτό και ο Πλίνιος, εκτός του ότι αναφέρεται στον μύθο δημιουργίας της γράφοντας πως τη θεωρούν αποσπασμένη, αναφέρεται και στο παλαιότερο όνομά της Πορφυρίς, πληροφορία που καταγράφεται και αλλού. Εκτός από την πορφύρα, το νησί οφείλει εναλλακτικά το όνομα Πορφυρίς στον ηφαιστειακό πορφυρίτη λίθο του.

Ο Νισύριος οίνος χαρακτηρίζεται ἀγαθός στο Λεξικό του Σούδα και χρηστός στα σχόλια του Ευσταθίου. Με τον μεγαλύτερο, όμως, υδροθερμικό κρατήρα του κόσμου Στέφανο διαμέτρου 300 μέτρων και ανήκοντας η Νίσυρος στο ενεργό ηφαιστειακό τόξο του Νοτίου Αιγαίου μαζί με τη Θήρα, τη Μήλο και τα Μέθανα (βλ. Θήρα), είχε και έχει ιδιαίτερο ορυκτό πλούτο. Πετρώδης λίθου μυλίου, φράση που παραπέμπει σε εξόρυξη πέτρας για την κατασκευή μυλόπετρας, χαρακτηρίζεται από τον Στράβωνα και τον Ευστάθιο. Παράλληλα στη Νίσυρο εξορύσσεται από την αρχαιότητα έως και σήμερα το ηφαιστειογενές πέτρωμα από ηφαιστειακό γυαλί κίσσηρη, κοινώς ελαφρόπετρα. Ο Θεόφραστος, αναφερόμενος στους τρόπους γένεσής της, γράφει στο Περί λίθων πως εκείνη της Νισύρου φαίνεται ότι αποτελείται από άμμο, καθότι διαλύεται στα χέρια. Ο Πλίνιος κάνοντας αργότερα λόγο για το είδος της ελαφρόπετρας που χρησιμοποιούσαν στην αποτρίχωση αλλά και στην εξωτερική λείανση των άκρων ενός κυλίνδρου, όπως ήταν εκείνος που περιείχε τη συλλογή των ποιημάτων του Κατούλλου, συγκαταλέγει της Νισύρου στης καλύτερης ποιότητας, μαζί με της Μήλου και των Αιολικών Νησιών.

Σε απόσταση τριών μιλίων από τη Νίσυρο, στη νησίδα Γυαλί με το ανενεργό ηφαίστειο και το περιτειχισμένο παραλιακό πόλισμα, γίνεται σήμερα εξόρυξη ελαφρόπετρας και περλίτη, όπως και του πυριγενούς πετρώματος οψιδιανού ή οψιανού, μιας Νεολιθικής πρώτης ύλης για την κατασκευή εργαλείων και κοσμημάτων που έτυχε εκμετάλλευσης ήδη από τα προϊστορικά χρόνια. Ανασκαφές έχουν φέρει στο φως δύο χωνευτήρια με σκωρίες τήξης χαλκού από το 6500 έως το 5300 π.Χ. που βεβαιώνουν την πρώιμη άσκηση μεταλλουργίας, ενώ το νεκροταφείο και τα ερείπια οικισμού, όπως και πίσω από αυτόν ένα ιερό σπήλαιο ή Nυμφαίο, ανάγονται στην 4η χιλιετία π.Χ. Επιπλέον, έχει αποκαλυφθεί πλήθος Νεολιθικών ευρημάτων, κυρίως κεραμική και λίθινα εργαλεία. Η αρχαία Αιγιαλίς αλλά και Βεγιαλίς στον Κλαύδιο Πτολεμαίο όπως και στην Παλαιά και Νέα Γεωγραφία του Μελετίου, η Κισσηρούσα (Cisserusa) χάρη στη γεωλογική της σύσταση κατά τον Πλίνιο, η οποία καταγράφεται σε χάρτη του Ιταλού χαρτογράφου Benedetto Bordone (1460-1531) με το όνομα Chirana (Βενετία 1528), έχει σήμερα κηρυχθεί Τοπίο Φυσικού Κάλλους.
Νῆσος μία τῶν Κυκλάδων, αποκαλείται η Νίσυρος από τον Ηρωδιανό, τον Στέφανο τον Βυζάντιο, τον συγγραφέα του Λεξικού του Σούδα και τον Ευστάθιο, ο οποίος γράφει, όμως, πως σύμφωνα με κάποιους ανήκει στις Σποράδες. Και πράγματι, στην αρχαιότητα η Νίσυρος ανήκε στις Νότιες Σποράδες. Σύμφωνα, μάλιστα, με τον Στράβωνα συμπεριλαμβανόμενη στον ομηρικό κατάλογο των ελληνικών δυνάμεων του Τρωικού πολέμου, συγκαταλέγεται ανάμεσα στις Σποράδες νήσους του Καρπαθίου Πελάγους μεταξύ της Κω, της Ρόδου και της Κρήτης. Όπως γράφει ο αρχαίος γεωγράφος, εκτός από την Κω και τη Ρόδο, τοποθετεί τη Νίσυρο μαζί με τα υπόλοιπα σημερινά Δωδεκάνησα στις Σποράδες, μολονότι βρίσκονται πιο κοντά στην Ασία και όχι στην Ευρώπη, επειδή κατά την κρίση του έπρεπε οι Σποράδες να συμπεριληφθούν στην Κρήτη και τις Κυκλάδες. Ο Πομπώνιος Μέλας, εξίσου, ανάμεσα σε άλλα νησιά συγκαταλέγει στις Σποράδες τη Χάλκη, τη Νίσυρο, την Κάλυμνο και τη Σύμη, επειδή, όπως γράφει, είναι διάσπαρτα.

Κατά τον Ηρόδοτο, περί τον 10ο αι. π.Χ. η Κως, η Νίσυρος και η Κάλυμνος αποικίστηκαν από Επιδαυρίους Δωριείς. Γι’ αυτό και κατόπιν ο Σκύλαξ συγκαταλέγει ανάμεσα στις ελληνικές πόλεις της Καρίας την πόλη της Κω, δίπλα στην οποία, στον Κεραμιακό κόλπο που συνιστούσε τμήμα της Μικρασιατικής Δωρίδας, τοποθετεί τη Νίσυρο. Πράγματι, τα σημερινά Δωδεκάνησα ανήκουν στη Μικρασιατική Δωρίδα, περιοχή στην οποία εγκαταστάθηκαν Δωριείς κατά τον Α’ Ελληνικό Αποικισμό, ενώ ο Μελέτιος γράφει για τη Νίσυρο πως κεῖται πλησίον της Κνίδου Ἄκρας τῆς Δωρίδος. Κατά τον 5ο αι. π.Χ. η Αρτεμισία Α’ της Καρίας και βασίλισσα της υποτελούς στους Πέρσες Αλικαρνασσού, όπως διηγείται ο Ηρόδοτος, είχε στην εξουσία της κατά τη ναυμαχία της Σαλαμίνας τον στόλο της Αλικαρνασσού, της Κω, της Νισύρου και της Καλύμνου, παρέχοντας πέντε πλοία, με τα δύο εξ αυτών από τη Νίσυρο.

Το εθνικό Νισύριος απαντά εδώ στον Ηρόδοτο, σε επιγραφές του 3ου αι. π.Χ., όπως και σε αργυρά νομίσματα, μεταξύ των απεικονίσεων επί των οποίων είναι το κεφάλι της Αφροδίτης στην εμπρόσθια όψη τους και ο Ποσειδώνας καθιστός με τρίαινα στην οπίσθια. Άλλωστε, ο Ποσειδώνας, ο οποίος φέρει σε Ελληνιστική επιγραφή το επίθετο Αργείος, ήταν η κύρια θεότητα του νησιού, ενώ από τον Στράβωνα μαθαίνουμε πως η Νίσυχος διέθετε ομώνυμη πόλη, λιμάνι, θερμές πηγές, που υπάρχουν και σήμερα, αλλά και ιερό του Ποσειδώνα. Η Νίσυρος ως μέλος της Δηλιακής Συμμαχίας κατέβαλε σε αυτήν φόρους συνολικά εννέα φορές.

Κι ενώ ο Διόδωρος μιλάει για καταστροφικούς σεισμούς που έπληξαν το νησί, μας πληροφορεί πως Κώοι κατοίκησαν τη Νίσυρο, ενώ ύστερα από μία επιδημία Ρόδιοι έστειλαν εκεί αποίκους. Την ίδια στιγμή, ανάμεσα στα νησιά των Ροδίων συγκαταλέγει αργότερα ο Πλίνιος και τη Νίσυρο, τα ερείπια του αρχαίου τείχους της οποίας πάνω από τον σημερινό οικισμό του Μανδρακίου, χρονολογούνται στον 4ο αι. π.Χ. και εκτιμάται είτε έργο του δυνάστη της Καρίας Μαυσωλού και των διαδόχων του, είτε της Ροδιακής Πολιτείας προς αντιμετώπιση της πειρατείας. Αυτή η οχύρωση, που θεωρείται ως μία από τις καλύτερα σωζόμενες του Αιγαιακού χώρου και εντός της οποίας σώζονται τα ερείπια παλαιοχριστιανικής βασιλικής, έφτανε βόρεια έως και τον βράχο όπου σήμερα δαμάζουν τον χρόνο το Μεσαιωνικό κάστρο (1315) και το Μοναστήρι της Παναγίας Σπηλιανής (τέλη 14ου αι.), το σημαντικότερο θρησκευτικό μνημείο του νησιού.

Η Νίσυρος παρά τον καταπλακωμένο γίγαντα Πολυβώτη στα σπλάχνα της, δεν ξεφεύγει από τα δίχτυα της ελληνικής νησιωτικής μοίρας, αλλά κατακτάται από τους Ρωμαίους, τους Βυζαντινούς, τους Γενουάτες και τους Ιωαννίτες Ιππότες της Ρόδου (1309). Έπειτα, λεηλατείται από Σαρακηνούς και Ενετούς πειρατές και περιέρχεται στην Οθωμανική κυριαρχία (1522-1912). Κατόπιν και στην Ιταλική (1912-1943), κατά την έναρξη της οποίας η Νίσυρος συγκαταλέγεται στα νησιά των Ιπποτών από τον Ιταλό συγγραφέα Giuseppe Gerola, που διαίρεσε τις δεκατρείς Σποράδες σε τρεις ομάδες νησιών. Ακολουθώντας τη μοίρα και των υπολοίπων Δωδεκανήσων, υφίσταται και τη σύντομη γερμανική και βρετανική κατοχή (1943-1947) έως ότου περιέρχεται πλέον στην Ελλάδα μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα μόλις δύο χρόνια έπειτα από τη λήξη του Β’ Παγκοσμίου πολέμου, στις 10/2/1947 με τη Συνθήκη των Παρισίων (Συνθήκη Ειρήνης με την Ιταλία).