Τα πρώτα ίχνη κατοίκησης της Λέρου, που εικάζεται πως οφείλει την ονομασία της και σε αντίθεση με τη γείτονα απόκρημνη Κάλυμνο, στο επίθετο λευρός, δηλ. λείος, ομαλός όπως φαίνεται ενδεικτικά στην Οδύσσεια, ανάγονται στη Νεολιθική εποχή. Πρώτοι της κατοίκοι υπήρξαν Κάρες, Λέλεγες, Φοίνικες κι έπειτα Κρήτες κατά τη θαλασσοκρατία του Μίνωα. Στο Παρθένι, τον βορειότερο οικισμό του νησιού με Νεολιθική εγκατάσταση (4η χιλιετία π.Χ.) και εντοπισμένα όστρακα της Πρώιμης ή Μέσης εποχής του Χαλκού, έχουν αποκαλυφθεί ερείπια ναού της Ἰοκάλλιδος (sic) Άρτεμης του 4ου αι. π.Χ., με τα οποία πιθανολογείται πως οικοδομήθηκαν εκείνα παλαιοχριστιανικής εκκλησίας. Αλλά και ο Άγιος Γεώργιος του 10ου-11ου αι. μ.Χ. που βρίσκεται στην ευρύτερη περιοχή, εικάζεται πως είναι κτισμένος με αρχαία υλικά και μάλλον με εκείνα του ναού της Άρτεμης. Όπως μαρτυρά ο Αθήναιος τον 3ο αι. μ.Χ. σύμφωνα με τον αριστοτελικό φιλόσοφο Κλύτο τον Μιλήσιο, γύρω από το ιερό της [ενν. Αρτέμιδος] Παρθένου στη Λέρο ζουν τα πουλιά που λέγονται μελεαγρίδες. Ακόμη, σύμφωνα με αφιέρωση που βρέθηκε στη Θήρα, η Άρτεμη καταγράφεται και ως Παρθένος Λερία.
Κατά τον μύθο, μετά τον θάνατο του Μελεάγρου, του γιου της Αλθαίας και του Οινέα, του βασιλιά των Αιτωλών της Καλυδώνας, οι αδελφές του θρηνούσαν αδιαλείπτως στο μνήμα του, έως ότου η Άρτεμη αγγίζοντάς τες με μία ράβδο τις μεταμόρφωσε σε πουλιά, τις έστειλε στη Λέρο και τις ονόμασε μελεαγρίδες, έτσι τουλάχιστον όπως καταγράφει ο Αντωνίνος Λιβεράλις τον 2ο αι. μ.Χ. στο έργο του Μεταμορφώσεων Συναγωγή. Στη μεταμόρφωση αυτή αναφέρεται νωρίτερα και ο Οβίδιος, ενώ ακόμη νωρίτερα, ο Αντίγονος ο Καρύστιος γράφει τον 3ο αι. π.Χ. στο Ἱστοριῶν παραδόξων συναγωγή του πως δεν υπάρχουν πουθενά αλλού μελεαγρίδες παρά μόνο στη Λέρο. Έτσι, αν η Κάλυμνος έχει ως κύριά της θεότητα τον Απόλλωνα, η Λέρος έχει τη δίδυμη αδελφή του Άρτεμη, ενώ βρίσκεται παράλληλα απέναντι από τη σημερινή πόλη Didim της Τουρκίας (ακρωτήριο Γέροντας ή Ποσείδιο), όπου κοσμούσε την ιστορία το ιερό-μαντείο των Διδύμων. Ο Ηρόδοτος το τοποθετεί πάνω από το λιμάνι του Πανόρμου στη Μίλητο που ανήκε στην Ιωνική Δωδεκάπολη, ενώ ο Παυσανίας τοποθετεί την ίδρυσή του πριν τον Ιωνικό αποικισμό, δηλ. πριν το 1050 π.Χ.
Νωρίτερα κατά τον Τρωικό πόλεμο και ήδη στον Όμηρο, η Κάλυμνος συγκαταλέγεται με το όνομα Καλύδνες στον κατάλογο των ελληνικών δυνάμεων, στον οποίο αρχηγοί 30 πλοίων των δυνάμεων της Νισύρου, της Καρπάθου, της Κάσου, της Καλύμνου και της Κω ήταν οι γιοι του Ηρακλείδη Θεσσαλού Φείδιππος και Άντιφος. Ο πληθυντικός Καλύδνες εκ μέρους του Ομήρου πιθανόν να ορίζει ένα συγκρότημα νησιών με κύριο την Κάλυμνο, εντός του οποίου είναι η Λέρος και η Ψέριμος. Την ίδια στιγμή, από τον Στράβωνα μαθαίνουμε την άποψη κάποιων πως υπήρχαν δύο Καλύδνες, η Κάλυμνα και η Λέρος. Επιπλέον, στο ναυτικό σύγγραμμα Σταδιασμός ἤτοι Περίπλους τῆς Μεγάλης Θαλάσσης ανωνύμου Βυζαντινού συγγραφέως του 3ου-4ου αι. μ.Χ., που διέσωσε αρχαιότερο πρότυπο κείμενο του 4ου αι. π.Χ. εξίσου αγνώστου συγγραφέως, διαβάζουμε πως δεξιά από την Κάλυδνα, δηλ. την Κάλυμνο βρίσκουμε το Ὑψίρισμᾳ, δηλ. την Ψέριμο, τις Καλύδνες, την Κέλεριν, δηλ. την Τέλενδο, τη Λέρο και την Πάτμο, πληροφορία που διασώζει και ο Ιππόλυτος στο Χρονικόν του τον 2ο-3ο μ.Χ. αιώνα.
Ο Πλίνιος συγκαταλέγοντας την Ψέριμο ανάμεσα σε εκείνα του Κεραμεικού κόλπου, την αναφέρει με το όνομα Pserima. Έπειτα, σε χαμένη πια επιγραφή του 3ου αι. μ.Χ. που αποκρυπτογράφησε το 1888 ο επιγραφολόγος, συγγραφέας και μεταφραστής αρχαίων ελληνικών κειμένων και ποιητών W.R. Paton το νησί απαντά ως Ψήριμος, ενώ από ψήφισμα του πρώτου μισού του ίδιου αιώνα μάς είναι γνωστό πως τότε συνιστούσε έναν από τους δήμους της Oμοπολιτείας Kω και Kαλύμνου. Η μεταγενέστερη και σημερινή ονομασία Ψέριμος από τη ρίζα ψερ- που σημαίνει τη σκοτεινή απόχρωση αποδίδει τη σκοτία νήσο, γεγονός που προκύπτει με τη βοήθεια της έκδοσης των Ελληνικών μαγικών παπύρων σε χωρίο όπου κατατίθενται αντώνυμα. Εκεί, αμέσως μετά τα επίθετα ὑδατῶδες – γαιῶδες, πυρῶδες – ἀνεμῶδες & φωτοειδές – σκοτοειδές, απαντά το άτονο και περίεργο όσον αφορά στο πρώτο σκέλος ζεύγος αντωνύμων ϊεψερια – ἀστροφεγγές.
Την ίδια στιγμή, κι ενώ σε χάρτες της Ελλάδας του 16ου και του 17ου αι. το νησί απαντά ως Capra και Caprone εξαιτίας της εκεί εκτροφής αιγοπροβάτων, σε ναυτικούς χάρτες του 1838 αναφέρεται ως Cappari Island (Κάππαρη) εξαιτίας της αφθονίας του αρωματικού φυτού στο νησί. Παράλληλα, επί Ιταλοκρατίας (1912-1943) ανήκει μαζί με τις πέριξ βραχονησίδες στο ομώνυμο αρχιπέλαγος το οποίο καταγράφεται ως ARCIPELAGO DI PSÈRIMO [CAPPARI]. Μολονότι σήμερα διασώζονται στην Ψέριμο αρχαία ερείπια όπως αγγείων, Ελληνιστικών βωμών και αρχιτεκτονικών μέλων, καθώς επίσης και λείψανα παλαιοχριστιανικών βασιλικών ενσωματωμένων σε σύγχρονες εκκλησίες όπως είναι του Ταξιάρχη Μιχαήλ στο Λετρί, μνημεία Βυζαντινής και Μεσαιωνικής εποχής δεν υπάρχουν, γεγονός που σημαίνει πως το νησί είχε μάλλον εγκαταλειφθεί τότε.
Σύμφωνα με τον Benson (1963: 36) η ονομασία Gyrus εκ μέρους του Πλινίου αμέσως μετά τη Λέβιθα και πριν την Κίναρο είναι εσφαλμένος τύπος για τη Λέρο. Ωστόσο, με το όνομα Leros, συγκαταλέγεται και πάλι από τον Πλίνιο στις νήσους των Ροδίων (Rhodiorum insulae) μαζί μεταξύ άλλων με την Υετούσα, δηλ. το Αγαθονήσι και τη Lepsia, δηλ. τους Λειψούς. Ο Στράβων τοποθετεί τη Λέρο, εξίσου μετά τη Λέβιθα, στις Σποράδες, όπως και ο συγγραφέας των αρχαίων σχολίων στον Διονύσιο τον Περιηγητή, σύμφωνα με τον οποίο τα νησιά αυτά οφείλουν την ονομασία τους αυτή στη μικρή μεταξύ τους απόσταση και στο γεγονός ότι είναι ριγμένα σαν σπέρματα.
Όπως συνέβη σε όλα τα Δωδεκάνησα και η Λέρος αποικίστηκε τον 11ο αι. π.Χ. από Δωριείς. Αργότερα, ωστόσο, σύμφωνα με τον Αναξιμένη τον Λαμψακηνό, πληροφορία που διασώζει ο Στράβων, μεταξύ άλλων η Ικαρία και η Λέρος αποικίστηκε από τους Ίωνες Μιλησίους, με τους οποίους οι Λέριοι ανέπτυξαν στενές εμπορικές και πολιτικές σχέσεις. Άλλωστε, βρίσκεται στα ανοικτά της Μιλήτου, όπως γράφει ο Θουκυδίδης, ενώ συγκαταλέγεται ανάμεσα στα Μιλήσια νησιά. Η Λέρος ανήκε στη Μίλητο σε όλη τουλάχιστον την Κλασική εποχή και πιθανόν κατά το πλείστον της Αρχαϊκής κι αν πράγματι η Λέρος ανήκε στις Καλύδνες Νήσους, διαχωρίστηκε από αυτές κατά το διάστημα αποίκισής της από τους Μιλησίους. Το 494 π.Χ. κατέλαβαν τη Μίλητο και τη Λέρο οι Πέρσες, μετά την ήττα των οποίων αμφότερες καταγράφονται στους Αθηναϊκούς καταλόγους καταβολής φόρων στη Δηλιακή Συμμαχία.
Από τη Λέρο ήταν ο γνωμικός ποιητής Δημόδοκος του 6ου αι. π.Χ., όπως και ο ιστοριογράφος – γεωγράφος του 5ου αι. π.Χ. Φερεκύδης ο Λέριος, ο αποκαλούμενος και Aθηναίος λόγω της μακράς του διαμονής στην Αθήνα. Η αρχαία πόλη της Λέρου βρισκόταν κοντά στο λιμάνι της Αγίας Μαρίνας, ενώ στην πλαγιά του λόφου Μεροβίγλι δροσοροεί η πηγή του Παληασκλούπη (Παλαιού Ασκληπιού), στηριζόμενος στην οποία, όπως και σε άλλα τεκμήρια, ο Benson (1963: 12-13) εικάζει την ύπαρξη Ασκληπιείου. Στο μεγαλύτερο φυσικό λιμάνι της Μεσογείου και κύριο λιμάνι του νησιού Λακκί, το οποίο οι Ιταλοί ονόμασαν λόγω της προσομοίωσής του με μεγάλη λίμνη Porto Lago, βυθίστηκε κατά τη «Μάχη της Λέρου» το Ελληνικό αντιτορπιλλικό Βασίλισσα Όλγα στις 26/09/1943 μετά από αεροπορική επίθεση γερμανικών αεροσκαφών.
Κι ενώ στο Λακκί βρίσκεται ο ναός του Ιωάννου του Θεολόγου με τις πρώτες του οικοδομικές φάσεις να ανάγονται στον 10ο αι. μ.Χ., στην κορυφή του λόφου του Ξηροκάμπου στέκουν ερείπια τειχών αρχαίας ακρόπολης, πάνω στα οποία είναι χτισμένο το Παλαιόκαστρο ή κάστρο των Λεπιδών. Το οχυρωματικό αυτό έργο ήκμασε αφενός τον 4ο–3o αι. π.Χ., όμως χρησιμοποιήθηκε ως καταφύγιο και κατά τη Μεταβυζαντινή περίοδο. Το κάστρο ωστόσο της Λέρου και ταυτόχρονα το σημαντικότερο Μεσαιωνικό του μνημείο είναι εκείνο του Παντελίου (10ος-11ος αι.) πάνω από την Αγία Μαρίνα στην κορυφή του λόφου Απιτύκι στον Πλάτανο, όπου σώζονται τρεις περίβολοι με τους δύο να ανάγονται πριν από το 1087. Είναι χτισμένο πάνω σε ερείπια της αρχαίας ακρόπολης της Λέρου με εντοπισμένα όστρακα από την εποχή του Σιδήρου, ενώ στη δυτική του πλευρά οικοδομήθηκε ο σημερινός ναός της Παναγίας του κάστρου στα τέλη του 17ου αι., που όμως δέχτηκε πολλές ανακαινίσεις και διευρύνσεις κατά τον 18ο και 19ο αιώνα. Ο λόφος, ωστόσο, ανεδείχθη και σε Μυκηναϊκό κέντρο του νησιού μετά την εύρεση αρκετών Μυκηναϊκών οστράκων αλλά και άλλων της εποχής του Χαλκού.
Το νοτιότερο ιωνικό νησί της Δωδεκανήσου με τη λήξη του Πελοποννησιακού πολέμου (404 π.Χ.) περνάει στην κυριαρχία των Σπαρτιατών κι έπειτα των Μακεδόνων, των Ρωμαίων, των Βυζαντινών, των Γενουατών και των Ενετών. Κατόπιν, των Ιωανιτών Ιπποτών (1309-1522), ένδειξη της κατοχής των οποίων είναι και τα τέσσερα οικόσημα του κάστρου αλλά και οι τροποποιήσεις του εκ μέρους τους. Έπειτα υφίσταται την Οθωμανική κατοχή (1522-1912), ενώ αμέσως μετά την έναρξη της κατάληψής της από τους Ιταλούς (1912-1943), η Λέρος συγκαταλέγεται στα νησιά των Ιπποτών από τον Ιταλό συγγραφέα Giuseppe Gerola, που διαίρεσε τις δεκατρείς Σποράδες σε τρεις ομάδες νησιών. Διαγράφοντας τη μοίρα και των υπολοίπων Δωδεκανήσων, υφίσταται και τη σύντομη γερμανική και βρετανική κατοχή (1943-1947) έως ότου περιέρχεται πλέον στην Ελλάδα μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα μόλις δύο χρόνια έπειτα από τη λήξη του Β’ Παγκοσμίου πολέμου, στις 10/2/1947 με τη Συνθήκη των Παρισίων (Συνθήκη Ειρήνης με την Ιταλία).
