Το άγονο έδαφος του Αγαθονησίου συνέβαλε από πολύ νωρίς στην ανάπτυξη της κτηνοτροφίας, ενώ στο πλήθος αρχαιόθεν των αιγοειδών του φαίνεται πως οφείλεται η αρχαία του ονομασία Τραγία – Τραγαία ή και στον πληθυντικό Τραγίαι – Τραγαίαι – Τραγέαι, σύμφωνα τουλάχιστον με τον Θουκυδίδη, τον Στράβωνα, τον Πλούταρχο και τον Ηρωδιανό, τον οποίο αντιγράφει επακριβώς ο Στέφανος ο Βυζάντιος. Από τους παραπάνω ο Θουκυδίδης και ο Πλούταρχος αναφέρονται στον Σαμιακό πόλεμο (440-439 π.Χ.), τον οποίο ξεκίνησε ο Περικλής εναντίον της Σάμου προκειμένου να την επαναφέρει στην Αθηναϊκή Συμμαχία. Συγκεκριμένα, οι συγγραφείς αναφέρονται στη ναυμαχία που έγινε τον Ιούλιο του 440 π.Χ. έξω από την Τραγία μεταξύ Αθηναίων-Σαμίων, κατά την οποία ο Περικλής με 44 πλοία συνέτριψε τα 70 των Σαμίων. Την ίδια στιγμή, νωρίτερα, το 494 π.Χ., στην ευρισκόμενη όπως γράφει ο Στράβων (14.1.7) περὶ τὰς Τραγαίας νησία Λάδη, πραγματοποιήθηκε η ομώνυμη ναυμαχία κατά την Ιωνική επανάσταση ανάμεσα στον Περσικό στόλο του Δαρείου των 600 τριήρων και τον Ιωνικό των 353, όπως αφηγείται ο Ηρόδοτος.

Αναφορικά με την εποχή της πρώτης ανθρώπινης οργανωμένης κοινωνίας στο Αγαθονήσι, ανάμεσα στα ευρήματα αρχαιολογικών σκαπανών είναι και εκείνα που χρονολογούνται στην Τελική Νεολιθική εποχή. Πρώτοι κάτοικοι της πατρίδας του φιλοσόφου Θεογείτονα και μαθητή του Αριστοτέλη, όπως μαθαίνουμε από τον Στέφανο τον Βυζάντιο, υπήρξαν οι Κάρες, ενώ κατόπιν το εποίκησαν Δωριείς κι έπειτα Ίωνες Μιλήσιοι. Ευρισκόμενο άλλωστε βορειοανατολικά των Νοτίων Σποράδων, κοντά τόσο στη Σάμο, όπως γράφει και ο συγγραφέας των αρχαίων σχολίων στον Θουκυδίδη, όσο όμως και στη Μίλητο, το Αγαθονήσι μαζί με το Φαρμακονήσι συγκαταλέγεται ανάμεσα στα λεγόμενα Μιλήσια νησιά που συνιστούσαν από τον 4ο αι. π.Χ. ναυτικές βάσεις της Ιωνικής Μητρόπολης της Μιλήτου με στρατιωτικές οχυρωματικές εγκαταστάσεις, για την ασφάλεια των εμπορικών θαλασσίων δικτύων της Μιλήτου.

Έτσι, διαθέτουν αντίστοιχα το μεν Φαρμακονήσι οχυρωματικό φυλάκιο με δύο πύργους στο ύψωμα Άγιος Γεώργιος, το δε Αγαθονήσι ένα μνημειώδες οχυρό των πρώιμων Ελληνιστικών χρόνων στη θέση Καστράκι με ενισχύσεις του 1ου αι. π.Χ., στο βόρειο τμήμα του. Εδώ υπήρξε τεράστια μελισσοκομική μονάδα, όπως μαρτυρούν τα 10.000 θραύσματα πήλινων κυψελών, καθώς και εργαστήριο της χρωστικής ουσίας της πορφύρας∙ άλλωστε, το Αγαθονήσι προμήθευε μάλλον με μέλι, μαλλί από τα αιγοειδή και πορφύρα τη Μίλητο, η οποία τα εμπορευόταν σε διάφορα κέντρα της Μεσογείου. Εξίσου όμως εντυπωσιακά και συνδεόμενα με τη λατρεία της Ίσιδος και του Σεράπιδος και με τα εκεί ιερά τους είναι και τα τέσσερα χαράγματα πελμάτων στο Καβί, με αναθηματική επιγραφή στο ένα εξ αυτών. Κι ενώ το Καστράκι ομορφαίνει ιερό της Αφροδίτης, ευρήματα του μελισσώνα της Τραγαίας οδηγούν στο συμπέρασμα πως ανήκε σε ένα μεγάλο ιερό, όπως ήταν εκείνο του Διδυμαίου Απόλλωνα, του οποίου τα ιερά γνωρίζουμε από επιγραφές πως κοσμούσαν τα Μιλήσια νησιά.
Ως Ατραγία καταγράφει το Αγαθονήσι ο Πλίνιος πριν τη Φαρμακούσα, δηλ. το Φαρμακονήσι, όπου σκοτώθηκε ο Άτταλος, όπως πληροφορούμαστε από τον Ηρωδιανό, από τον οποίο αντλεί τις πληροφορίες του και ο Στέφανος. Πρόκειται μάλλον για τον Άτταλο Α’ τον Σωτήρα (269 π.Χ. – 197 π.Χ.) ή για τον Άτταλο Β’ τον Φιλάδελφο (220 π.Χ. – 138 π.Χ.), ηγεμόνες αμφότεροι του Ελληνιστικού βασιλείου της Περγάμου, και όχι για τον Άτταλο Γ’ τον Φιλομήτορα (βασ. 138 π.Χ. – 133 π.Χ.), ο οποίος, όπως γράφει ο Στράβων, πέθανε από ασθένεια. Έπειτα, κοντά στη Φαρμακούσα αιχμαλωτίστηκε από Κίλικες πειρατές ο Ιούλιος Καίσαρας το 74 π.Χ. και κρατήθηκε εκεί μαζί με έναν γιατρό και δύο κουβικουλάριους για περίπου 40 μέρες, όπως τουλάχιστον μαθαίνουμε από τον Βαλέριο Μάξιμο στο Facta et Dicta Memorabilia, τον Πλούταρχο στο Βίοι παράλληλοι και τον Σουητώνιο στο De vita Caesarum.

Το ευρισκόμενο βόρεια της Κω Φαρμακονήσι, το οποίο ο Πλίνιος καταγράφει κοντά στη Χάλκη και την Κάλυμνο, οφείλει την αρχαία του ονομασία Φάρμακος ή Φαρμακοῦσ(σ)α στην πληθώρα των θεραπευτικών του βοτάνων, τα οποία μάλιστα λέγεται πως ο Ιπποκράτης συνέλεγε για την παρασκευή των φαρμάτων του. Ευρήματα όπως θραύσματα πήλινων αγγείων και λίθινα εργαλεία αναδεικνύουν την κατοίκησή του ήδη από τα προϊστορικά χρόνια. Για την απόσταση της Φαρμακούσας από τη Μίλητο (120 στάδια) πληροφορούμαστε τόσο από τον Σταδιασμό, όσο και από τον Ιππόλυτο Ρώμης στο Χρονικόν του. Ανάμεσα στα στολίδια που την κοσμούν είναι και ψηφιδωτά δάπεδα της ύστερης Ρωμαϊκής περιόδου, όπως και θεμέλια αρχαίου ναού στην εκκλησία του Αγίου Γεωργίου.
Σχετικά με το Αγαθονήσι, το οποίο κατά τους ερευνητές οφείλει το σημερινό του όνομα σε παρετυμολογία από το φυτωνύμιο Αγκαθονήσι, ο Πλίνιος και πάλι, στο χωρίο όπου καταγράφει τις νήσους των Ροδίων το τοποθετεί στην Καρία καταγράφοντάς το πριν από τους Λειψούς και τη Λέρο με το όνομα Υετούσα. Πράγματι, το νησί απαντά και ως Ὑετούσ(σ)α εξαιτίας προφανώς των έντονων βροχοπτώσεων (> ὑτετόεσσα > η γεμάτη με υετούς, όπου ὑετός = βροχή ), ή και Ὑελούσα κατά τον Μεσαίωνα, ενώ ποικιλία άλλων ονομάτων του νησιού απαντούν στα Μεσαιωνικά και νεότερα χρόνια, όπως το Gatonisi που αναγράφεται σε τίτλο χάρτη με το Αγαθονήσι και το Φαρμακονήσι (Fermaco e Gatonisi) από το νησολόγιο (isolario) του Βενετού ναυτικού και φίλου του Leonardo da Vinci Bartolomeo dalli Sonetti (Βενετία 1485) που εκδόθηκε το 1972 με εισαγωγή του Frederick R. Goff (Άμστερνταμ, Theatrum Orbis Terrarum ltd). Περαιτέρω, το νησί απαντά και ως Κατσικονήσια σε έργο του διάσημου Οθωμανού ναυτικού Πίρι Ρέις (Pîrî Reis, Ahmet Muhiddin – περ.1470-1554), ενώ ονομάζεται και Γάδαρος, Γάιδαρος ή και Γαιδουρονήσι λόγω του σχήματός του.

Το 1087 το Αγαθονήσι περιήλθε στην κυριότητα της Μονής της Πάτμου όπως μαρτυρά χρυσόβουλλο του αυτοκράτορα Αλεξίου Α’ Κομνηνού, πληροφορία που μεταξύ άλλων υπήρχε και στον πλέον χαμένο Ισοκώδικα των Τραγίων του 12ου – 13ου αι., που αναφερόταν σε έγγειες ιδιοκτησίες του νησιού. Ακόμη και σήμερα το Αγαθονήσι μαζί με Αρκιούς, Λειψούς, Πάτμο, Λέβιθα και Φούρνους ανήκουν στην Πατριαρχική Εξαρχία Πάτμου. Κατά τα Βυζαντινιά χρόνια αμφότερα Αγαθονήσι-Φαρμακονήσι ανήκαν στη Μονή της Πάτμου, ενώ διαγράφουν την ίδια πορεία έως και την ενσωμάτωσή τους στην Ελλάδα. Στις μέρες μας το Αγαθονήσι διαθέτει τρεις οικισμούς, με παλαιότερο αλλά και πρωτεύουσά του το Μεγάλο Χωριό, το Μικρό Χωριό που κτίστηκε στα μέσα του 19ου αι., – οπότε και το νησί εποικίστηκε από Πατμίους και Φουρνιώτες – και τον Άγιο Γεώργιο, στον μυχό του ομώνυμου όρμου που ονοματίστηκε από την εκκλησία του Αγίου Γεωργίου.

Έπειτα από τις επιδρομές των Αράβων του 7ου αι. μ.Χ. που υπέστη και το μελιστάλακτο νησί, συνιστούσε μέχρι τον 14ο αι. μ.Χ. κρησφύγετο πειρατών, ενώ το 1522 περνάει μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα στην Οθωμανική κατοχή, μαζί με τα οποία περιέρχεται το 1912 και στην Ιταλική. Ύστερα και από τη σύντομη γερμανική κατοχή (1943-1944) κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκοσμίου πολέμου, τα Δωδεκάνησα περιέρχονται πλέον στο Ελληνικό κράτος σύμφωνα με όσα όριζε Συνθήκη των Παρισίων (Συνθήκη Ειρήνης με την Ιταλία) στις 10/2/1947.