Ο Στράβων κάνει λόγο για έναν καμπτήρα, δηλ. έναν κόλπο, στην Καρική παραλία μετά τη Ρόδο, προφανώς εκείνον της Δωρίδας, εντός του οποίου υπάρχουν τα νησιά Ελαιούς και Λώρυμα, μετά την οποία η Κυνός Σήμα και η Σύμη. Ο Ηρωδιανός στην Καθολική του προσωδία καταθέτει τα παλαιότερα ονόματα της Σύμης Μεταποντίς και Αἴγλη, μνημονεύει τον χαρακτηρισμό Καρική του Στράβωνα, ενώ καταθέτει πως το νησί ονομάστηκε από τη Σύμη, την κόρη του Ιάλυσου, πληροφορίες που επαναλαμβάνουν ο Στέφανος και ο Μελέτιος. Ο Αθήναιος τον 3ο αι. μ.Χ. εμπλουτίζοντας τα σχετικά με τον μύθο, γράφει στους Δειπνοσοφιστές του πως ο θαλασσινός θεός Γλαύκος και σύμφωνα με τον γεωγράφο του 3ου αι. π.Χ. Μνασέα γιος του Ανθηδόνα και της Αλκυόνης, αφού άρπαξε τη Σύμη, την κόρη του Ιάλυσου και της Δωτίδος και έπλευσε σε ένα νησί κοντά στην Καρία τότε έρημο, το κατέλαβε και το ονόμασε από την αρπαγείσα γυναίκα του. Για ομώνυμη πόλη κάνουν λόγο ο Στέφανος και ο Μελέτιος.

Όπως παραδίδει νωρίτερα ο Διόδωρος Σικελιώτης, η κατοίκηση της Σύμης υπήρξε κατά διαστήματα με ενδιάμεσες περιόδους ερήμωσης. Έπειτα λοιπόν από μία τέτοια περίοδο, πρώτοι γράφει ο Διόδωρος, την κατοίκησαν οι συνοδοί του Τρίοπα, με αρχηγό τους τον Χθόνιο, τον γιο του Ποσειδώνα και της Σύμης, από την οποία το νησί πήρε το όνομά του. Ο Τρίοπας σχετίζεται με τον θεσσαλικό αλλά και με τον αργείο μυθικό κύκλο, κατά κάποιους θεωρείται ένας από τους Ηλιάδες, τους γιους δηλ. του Ήλιου και της Ρόδου, ενώ κατά άλλους είναι ο ιδρυτής της Κνίδου. Έπειτα, συνεχίζει ο Διόδωρος, βασιλιάς της Σύμης αλλά και κυρίαρχος μέρους της Κνίδου, ήταν ο πανέμορφος Νιρέας και ένας από τους μνηστήρες της Ελένης, ο γιος του Χαρόπου και της Αγλαΐας, κατά άλλους όμως του ίδιου του Ηρακλή, όπως γράφει ο Πτολεμαίος Χέννος στην Καινή Ἱστορία του, επιτομή της οποίας διασώζει ο Φώτιος στη Βιβλιοθήκη του. Ο Νιρέας πολέμησε στο πλευρό των Ελλήνων στον Τρωικό πόλεμο με τρία πλοία, όπως γράφει ο Όμηρος. Στη θέση Μύλοι της Άνω Σύμης ένας αχρονολόγητος κυκλικός πύργος που ονομάζεται Ποντικόκαστρο ή αλλιώς Τρόπαιον, ίσως προϊστορικός τύμβος ή ταφικό μνημείο, έχει καθιερωθεί στη συνείδηση των κατοίκων ως τάφος του Νιρέα.

Μετά τον Τρωικό πόλεμο κατέλαβαν το νησί Κάρες για όσο καιρό ήταν θαλασσοκράτες, κάποια στιγμή όμως αναγκάστηκαν να φύγουν εξαιτίας ξηρασίας. Έπειτα από αυτούς ακολούθησαν οι Δωριείς, και όπως γράφει χαρακτηριστικά ο Διόδωρος, κατέκτησε τη Σύμη ο στόλος των Λακεδαιμονίων και των Αργείων, ενώ κατόπιν ανέλαβε τα ηνία κάποιος Ναύσος που ήταν ανάμεσα στους αποίκους του νησιού με αρχηγό τους τον Ιππότη, μάλλον έναν από τους Ηρακλείδες, μαζί ακόμη με όσους ύστερα κατέπλευσαν στο νησί με αρχηγό τους τον Ξούθο, όλοι τους Κνίδιοι και Ρόδιοι.

Κατά τον 5ο αι. π.Χ. η Σύμη είναι μέλος της Δηλιακής Συμμαχίας, όπως αυτό προκύπτει από τους Αθηναϊκούς φορολογικούς καταλόγους όπου καταγράφεται είτε το όνομα του νησιού είτε το εθνικό Συμαίος, το οποίο αναφέρει τόσο ο Στέφανος μαζί με το Συμεύς, όσο και ο Μελέτιος μαζί με το Συμιακός. Στη ναυμαχία που έγινε ανοικτά της Σύμης το 412-411 π.Χ. μεταξύ Αθηναίων και Σπαρτιατών κατά τον Πελοποννησιακό πόλεμο αναφέρεται ο Θουκυδίδης, ο οποίος γράφει πως αφού οι Πελοποννήσιοι νίκησαν, έστησαν τρόπαιο στη Σύμη και γύρισαν πίσω στην Κνίδο. Ο Πλίνιος συμπεριλαμβάνει τη Σύμη στις νήσους των Ροδίων, τοποθετώντας την ανάμεσα στη Ρόδο και την Κνίδο, ενώ στο έργο του De chronographia ο Πομπώνιος Μέλας, μεταξύ άλλων νησιών συγκαταλέγει στις Σποράδες τη Χάλκη, τη Νίσυρο, την Κάλυμνο και τη Σύμη, νησιά που οφείλουν αυτήν την ονομασία τους στο γεγονός, όπως γράφει, ότι είναι διάσπαρτα.
Η αρχαία πόλη στα βορειοανατολικά του νησιού, στην κορυφή του λόφου όπου σήμερα βρίσκεται η Άνω Χώρα, διέθετε ναό της Αθηνάς και οχυρωμένη ακρόπολη, τα ίχνη δύο κυκλικών τειχών της οποίας μαζί με εκείνα πύργων ανάγονται στην Ελληνιστική περίοδο. Παράλληλα, στις βόρειες πλευρές της ακρόπολης αποκαλύφθηκαν όστρακα του 5ου και 4ου αι. π.Χ., όμως ένα αναγόμενο στη Μυκηναϊκή εποχή βεβαιώνει την κατάληψη της ακρόπολης και κατά τους προϊστορικούς χρόνους. Όσον αφορά σε Βυζαντινά μνημεία της Σύμης, δεν υπάρχει αμφιβολία πως το Μεσαιωνικό κάστρο της κτίστηκε στη θέση της αρχαίας ακρόπολης, πάνω στα ερείπιά της από τους Ιωαννίτες Ιππότες της Ρόδου το 1407. Τον 15ο αι. κτίστηκε και η Μονή του Αρχαγγέλου Μιχαήλ του Πανορμίτη της Σύμης.
Η Κάτω Χώρα (Γιαλός), που βρίσκεται στο λιμάνι, αναπτύχθηκε κατά τον 15ο και 16ο αι. διαμορφώθηκε όμως πλήρως κατά τον 19ο και τις αρχές του 20ου αιώνα. Κατά τον 19ο αι. βαθιά επηρεασμένοι από τον Ευρωπαϊκό και τον Αθηναϊκό Νεοκλασικισμό οι τέκτονες της Σύμης προμηθεύονται άριστες πρώτες ύλες για την κατασκευή οικιών, μάρμαρο από την Πάρο και την Πεντέλη, Θηραϊκή γη για τη λιθοδομή, πορσελάνη από τη Νίσυρο, ξυλεία από την Τεργέστη και κεραμίδια από τη Μασσαλία. Χάρη, λοιπόν, στην ιδιαιτερότητα της αρχιτεκτονικής της, παραδοσιακής και νεοκλασικής, ο οικισμός της Σύμης έχει από το 1971 ανακηρυχθεί «ιστορικός τόπος χρήζων ιδιαιτέρας προστασίας».

Όσον αφορά στους κατακτητές της η Σύμη δεν διαφεύγει της ιστορικής μοίρας των Δωδεκανήσων, αλλά περνώντας από τους Ρωμαίους στους Βυζαντινούς, θα κατακτηθεί από τους Ιωαννίτες Ιππότες της Ρόδου (1309), τους Οθωμανούς (1522-1912) και τους Ιταλούς (1912-1943). Αμέσως μετά την έναρξη της Ιταλικής κατοχής η Σύμη συγκαταλέγεται στα νησιά των Ιπποτών από τον Ιταλό συγγραφέα Giuseppe Gerola, που διαίρεσε τις δεκατρείς Σποράδες σε τρεις ομάδες νησιών. Ακολουθώντας τη μοίρα και των υπολοίπων Δωδεκανήσων, υφίσταται και τη σύντομη γερμανική και βρετανική κατοχή (1943-1947) έως ότου περιέρχεται πλέον στην Ελλάδα μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα μόλις δύο χρόνια έπειτα από τη λήξη του Β’ Παγκοσμίου πολέμου, στις 10/2/1947 με τη Συνθήκη των Παρισίων (Συνθήκη Ειρήνης με την Ιταλία).